El metotrexato 104

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Pathway metotrexato Pathway (Cancer Cell), farmacodinámica Descripción El metotrexato (MTX) es un análogo de folato que se utiliza en el tratamiento de cánceres (por ejemplo, leucemia linfoblástica aguda, linfoma no Hodgkin, osteosarcoma, y ​​el cáncer de colon) y enfermedades autoinmunes (por ejemplo artritis reumatoide , enfermedad de Crohn y psoriasis). En el tratamiento de enfermedades autoinmunes, MTX generalmente se administra por vía oral o por vía subcutánea, mientras que en el tratamiento del cáncer, se puede administrar por vía oral, por vía intramuscular, como inyecciones intratecales, o infusiones intravenosas como los artículos: 19858780. 19553647. 15139068. La farmacocinética y la farmacodinámica de MTX muestran gran variabilidad entre pacientes, independientemente de la vía de administración o enfermedad a tratar los artículos: 19901119. 20418240. 10912573. Esta figura ilustra los genes candidatos en la vía de MTX. El perfil farmacodinámico de MTX lata en gran medida se explica por sus interacciones con las enzimas en la vía folato. Los efectos sobre la respuesta MTX de las variaciones en estos genes se han estudiado ampliamente en tratamientos de cáncer de artículo: 19538530. A concentraciones extracelulares de MTX por debajo 20M, MTX entra en las células cancerosas por medio de la reducción del transportador de folato (SLC19A1) Artículos: 10029593. 9748136, mientras que el eflujo a través de la membrana celular está mediada por varias variaciones de los transportadores ABC en estos genes se conocen mecanismos de resistencia a fármacos en células de cáncer de artículo: 16362298. Dentro de las células, MTX se convierte en poliglutamatos de metotrexato (MTXPG activos) por folilpoliglutamato sintetasa (FPGS), que añade residuos de glutamato a MTX artículo: 7517720. La acción principal del MTX es la inhibición de la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), que convierte la dihidrofolato (DHF) a tetrahidrofolato (THF) artículo: 8793930. THF es esencial para la síntesis de purina de novo, y en la forma biológicamente activa, 5-metil-THF, que es un cofactor importante en el metabolismo de un carbono. El efecto de MTX depende de la función y expresión de varios otros enzimas en la ruta del folato, incluyendo deshidrogenasa metilentetrahidrofolato (MTHFD1), 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), y la timidilato sintetasa (TYMS). En comparación con MTX, los MTXPG metabolitos activos inducen una inhibición más fuerte de las enzimas diana (es decir TYMS y DHFR) y además inhiben enzimas clave como GART y ATIC en la vía de síntesis de novo de purinas. La inhibición por los resultados de MTXPG en la disminución de la metilación de proteínas y ADN, además de la formación de ADN deteriorado y reparación. los niveles de MTXPG se mantienen dentro de las células para un tiempo más largo que los de la degradación de MTX de MTXPG a MTX depende de la actividad de la enzima lisosomal GGH, que cataliza la eliminación de los artículos poliglutamatos: 12114448. 16041371. 16826517. MTXPG han sido investigados en relación con los resultados clínicos en artritis reumatoide (AR) y artritis idiopática juvenil (AIJ). En concreto, las concentraciones más altas de MTXPG de cadena larga se han asociado con resultados favorables en la AR artículo: 15457444 y el riesgo de toxicidad gastrointestinal y hepática en la AIJ artículo: 20954192. La expresión de genes y la variación genética en los genes candidatos han sido ampliamente estudiados en relación con muchas de las medidas de respuesta, incluyendo MTX acumulación MTXPG (GGH, FPGS, y SLC19A1) Artículos: 10029593. 15284538. 15630450, la reducción en el tamaño del tumor (SLC19A1 y DHFR) de artículo: 10100715, la toxicidad (MTHFR, y TYMS) Artículos: 11418485. 16501586, y la recaída (DHFR, TYMS, MTHFR, DHFR, y SLC19A1) Artículos: 19515727. 18096764. 20335220. 16130010. 14647408. 12411325. 15713801. Los resultados contradictorios entre los estudios sugieren que los efectos de la variación genética son depender del tratamiento y probablemente reflejan la vía de administración, la dosis y la duración del tratamiento con MTX artículos: 20335220. 12411325. Aunque estos estudios han contribuido a nuestra comprensión de MTXs efectos y los mecanismos moleculares implicados en la resistencia a los medicamentos, sin variante genética todavía no se ha evaluado de forma prospectiva como predictor de resultados en un ensayo clínico. todo el genoma estudios han relacionado los genes fuera de la vía de folato para la farmacocinética y los efectos del MTX muchos de estos genes no han sido previamente analizados en los estudios que utilizan el enfoque candidato. Un estudio reciente analizó la asociación entre la acumulación de MTXPG y variaciones genéticas tales como la expresión génica de células leucémicas, número de copias variación somática y SNPs artículo: 19066393. Se encontraron seis genes en el cromosoma 18 (FHOD3, IMPA2, ME2, SLC39A6, SMAD2 y SMAD4) y ​​uno en el cromosoma 10 (RASSF4) que se asocia con la acumulación intracelular in vivo de MTXPG en las células leucémicas en las tres categorías de la variación genética. En otro estudio de todo el genoma de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda, se encontró en la respuesta in vivo a MTX que se asociaron significativamente con la expresión de genes en la vía de nucleótidos (por ejemplo, TYMS), sino también con genes implicados en la proliferación celular y la apoptosis, así como reparación del ADN y la replicación en las células leucémicas artículo: 18416598. Por último, un estudio de asociación del genoma que evaluó la relación entre la variación genómica heredada y respuesta inicial al tratamiento en pacientes con leucemia linfoblástica aguda reveló 14 SNPs asociados significativamente con la respuesta al tratamiento y el aclaramiento de MTX o la acumulación de MTXPG en las células leucémicas artículo: 19176441 respuesta temprana evaluada por la erradicación de las células leucémicas está fuertemente asociado con tasas de curación y por lo tanto se considera un importante fenotipo clínico. No hay estudios de asociación del genoma aún no se han realizado estudios en pacientes con artritis reumatoide, pero heredada variaciones en la mayoría de los genes del metabolismo de los folatos han sido examinados en relación con MTX de respuesta al tratamiento y la toxicidad artículos: 18381794. 16572443. Sin embargo, para ver un efecto clínicamente relevante de variantes genéticas en el folato, purina, y las vías de pirimidina, parece crucial para estudiar las interacciones gen-gen se ha sugerido que los efectos de los SNPs se potencian cuando se producen en combinación con otros comunes SNPs en estas vías de artículo: 19858780. Las combinaciones de SNPs en los genes ATIC y receptor de adenosina 2a (ADORA 2a) se han asociado con las concentraciones de MTXPG diferenciales en AIJ artículo: 20954192. El efecto antiinflamatorio de MTX se cree además que es mediado a través de la interacción con el adenosina ruta de biosíntesis de artículo: 12106498. MTXPG inhiben la enzima ATIC, que después de una cascada de acontecimientos conduce a la acumulación de los SNPs de adenosina de moléculas anti-inflamatorias en los genes de la ruta de biosíntesis de adenosina (es decir, ATIC, ITPA, y AMPD1) se han encontrado para predecir la eficacia del tratamiento MTX de AR y AIJ artículos: 19858780. 16947783. 17530705. Independientemente de la enfermedad, parece claro que los estudios futuros deben seguir para examinar el efecto combinado de las variaciones en múltiples genes para caracterizar el grado de determinantes genómicos sobre la variación en la farmacocinética y la farmacodinámica de MTX. Torben S. Mikkelsen, Caroline F. Thorn, Jun J. Yang, Cornelia M. Ulrich, Deborah francés, Gianluigi Zaza, Henry M. Dunnenberger, Sharon Marsh, L. Howard McLeod, Kathy Giacomini, Mara L. Becker, Roger Gaedigk, J. Steven Leeder, Leo Kager. María V. Relling, William Evans. Mikkelsen Torben S, Espina Caroline M, Yang Jun J, Ulrich Cornelia M, Deborah francés, Zaza Gianluigi, Dunnenberger Henry M, Marsh Sharon, McLeod Howard L, Giacomini Kathy, Becker Mara L, Gaedigk Roger, Leeder James Steven, Kager Leo, Relling Mary V, William Evans, Teri Klein e, resumen Altman Russ B. PharmGKB: metotrexato vía farmacogenética y genómica (2011). Si desea reproducir este diagrama vía PharmGKB, envíe un correo electrónico a feedbackpharmgkb. org para solicitar permiso. En su solicitud, incluya el nombre del diagrama vía que le gustaría utilizar y proporcionar una descripción de la finalidad.